Maladies très rares et très bizarres

**Certains troubles neurologiques ou psychiatriques sont tellement étranges que l’on en vient à soupçonner une mystification. Tour d’horizon.Francis Scott Fitzgerald a inventé le phénomène du rajeunissement dans L’Etrange Histoire de Benjamin Button [dont l’adaptation ciné matographique sort sur les écrans fran çais le 4 février], mais il existe bon nombre de maladies rares et bizarres qui, elles, sont bien réelles. En voici quelques exemples.

Le syndrome de l’accent étranger – Les personnes atteintes de cette maladie commencent subitement à parler avec un accent étranger – souvent d’un pays où elles n’ont jamais mis les pieds. L’un des cas les plus connus est celui d’une Norvégienne qui a pris un accent allemand après avoir été blessée par un éclat d’obus en 1941, et que ses voisins soupçonnèrent d’être une espionne. Plusieurs dizaines d’autres cas ont été relevés dans le monde. Les patients sont souvent accusés de simuler la maladie, mais le syndrome survient généralement à la suite d’un accident vasculaire cérébral ou d’un traumatisme crânien et peut être dû à une lésion du centre de la parole qui modifie la vitesse d’élocution, l’accentuation et la prononciation des mots.

* Le syndrome de la main étrangère – Les fans de Docteur Folamour se souviendront de l’incapacité du personnage de ce film à contrôler sa main droite, qui continue à faire mécaniquement le salut nazi. Dans la vraie vie, les personnes qui souffrent de ce syndrome (plusieurs dizaines à ce jour) perdent le contrôle conscient d’un membre, parfois à cause d’une déconnexion entre les deux hémisphères du cerveau. La main “étrangère” peut contrecarrer le mouvement de l’autre main, par exemple en déboutonnant une chemise que l’autre main est en train de boutonner ou en écrasant une cigarette qu’elle vient d’allumer.

Le syndrome de Capgras – Ce trouble, qui porte le nom du psychiatre français [Joseph Capgras, 1873-1950] qui l’a décrit, en 1923, est la conviction délirante qu’un ami proche ou un parent est un imposteur. On l’attribue à une déconnexion entre les zones cérébrales qui reconnaissent les visages et enregistrent les réactions émotionnelles. Environ un tiers des personnes atteintes de démence souffrent dans une certaine mesure de ce syndrome. Il existe également une forme de délire analogue, le syndrome de Cotard, où le patient est convaincu qu’il est mort, en décomposition ou qu’il n’a jamais existé. Un traitement par antidépresseurs et électroconvulsivothérapie peut donner des résultats.

La dysphonie spasmodique- L’incapacité de parler autrement qu’en vers, en chuchotant ou avec une voix de fausset peut paraître un gag digne de Dilbert. Mais l’auteur de cette bande dessinée, Scott Adams, est l’un des 30 000 Américains qui souffrent de cette maladie, dans laquelle des spas mes empêchent les cordes vocales de vibrer normalement. Des injections de toxine botulique dans la région du larynx peuvent atténuer les spasmes de façon temporaire. Ce trouble semble disparaître quand le patient chante, déclame des poèmes ou change de registre de voix. Scott Adams, qui lit chaque nuit des comptines à voix haute, a ainsi pu récupérer une bonne partie de sa fonction vocale.

Le syndrome d’Alice au pays des Merveilles – Ce trouble neurologique, qui tire son nom du fameux conte de Lewis Carroll, fait paraître les objets – et certaines parties du corps du patient – plus petits, plus grands, plus proches ou plus distants qu’ils ne le sont en réalité. Il se manifeste plus particulièrement dans l’enfance, souvent à l’approche du sommeil, et peut disparaître à l’âge adulte. Sa prévalence et son origine restent inconnues, mais il survient parfois en cas de migraine, de crise d’épilepsie, de tumeur au cerveau ou de prise de psychotropes.

La synesthésie – Cette autre forme de perception brouillée se traduit par une étrange combinaison des sens qui conduit le patient à associer des chiffres avec des couleurs, des sons avec des goûts ou d’autres sensations. Une personne sur 200 pourrait être atteinte de ce trouble, souvent à son insu. Pour les scientifiques, ce phénomène pourrait résulter d’une activation croisée de différentes régions du cerveau spécialisées dans différentes fonctions. Une théorie veut que la plupart des enfants en bas âge présentent ce genre de connexions croisées mais que les associations disparaissent progressivement à mesure qu’ils grandissent. La synesthésie est un trouble généralement bénin et souvent associé à la créativité.

La maladie des sauteurs du Maine – Les réactions provoquées par une grande surprise – tension musculaire, augmentation de la fréquence cardiaque et sentiment d’alerte – ne durent que quelques secondes. Mais, dans cette maladie, observée pour la première fois en 1878 chez des Canadiens français qui exerçaient le métier de bûcheron dans la région du lac Moosehead, dans le Maine, les réactions sont très amplifiées. Les patients sautent, s’agitent, bougent leurs membres dans tous les sens, et obéissent aux ordres les plus brusques même au risque de se blesser ou de blesser un proche. Cette pathologie a été également observée chez des ouvriers de Sibérie et de Malaisie. Certains scientifiques l’attribuent à une mutation génétique qui bloque la libération de glycine, un neurotrans metteur inhibiteur du système nerveux central. D’autres pensent qu’elle est davantage liée à des facteurs psychologiques que neurologiques et qu’elle est peut-être causée par un mécanisme de défense renforcé par le fait de travailler et de vivre dans des lieux fermés. 

Le syndrome de Stendhal –  Les visiteurs épuisés des musées semblent souvent sujets à des accélérations du rythme cardiaque, des vertiges et des hallucinations face à une œuvre d’art. Mais le phénomène est particulièrement fréquent à Florence, en Italie. Dans les années 1970, une psychiatre italienne a observé ce trouble chez plus de 100 visiteurs et elle l’a baptisé syndrome de Stendhal, car l’écrivain avait vécu une expérience similaire en visitant Florence en 1817. 

Le syndrome de Paris – Cette variante du syndrome de Stendhal touche essentiellement les touristes japonais. Tous les ans, une dizaine d’entre eux sont victimes d’une sévère dépression dans la Ville lumière. Dans les années 1980, un scientifique japonais a avancé l’idée que la désorientation dont ils étaient victimes était due à un ensemble de facteurs : épuisement, barrière de la langue et difficulté à concilier leur vision idéalisée de Paris avec la réalité moderne.

Le syndrome de Jérusalem – Depuis le Moyen Age, on rapporte des cas de visiteurs saisis de psychose religieuse à Jérusalem. Dans les années 1930, des psychiatres israéliens ont officiellement décrit cet état, dans lequel des touristes se prennent pour des personnages bibliques et font d’étranges déclarations sur les Lieux saints. En 2000, un article du British Journal of Psychiatry indiquait qu’entre 1980 et 1993 quelque 1 200 personnes présentant ce syndrome avaient été orientées vers un hôpital psychiatrique. Si certaines avaient déjà souffert de troubles mentaux, d’autres semblaient en parfaite santé mentale et ont repris une vie normale. Melinda Beck – The Wall Street Journal…

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*Journée internationale des maladies rares – dernier jour de février

Maladies rares - 2 millions de patients en Algérie

**Quelque deux millions d’Algériens atteints de «maladies rares» endurent de nombreuses contraintes en l’absence, notamment, d’un «circuit thérapeutique correct», déplore le président de l’Association «Shifa» des maladies neuromusculaires, le docteur Abdelkader Bouras, qualifiant cette endurance de «véritable parcours du combattant». S’exprimant à l’occasion de la Journée internationale des maladies rares, le dernier jour du mois de février, le docteur Bouras a dénombré à l’APS les «principales difficultés» auxquelles est confrontée cette catégorie de patients dans moult aspects de leur vie quotidienne, à savoir socio-économique, médicale et même environnementale. Il regrettera que «certaines pathologies orphelines ne sont pas considérées comme chroniques par les Caisses d’assurances maladies, en dépit des caractéristiques avérées de leur chronicité», tout en soulignant les coûts «excessifs» des tests génétiques, essentiellement réalisés au niveau des laboratoires privés, pénalisant le citoyen devant ces maladies.
Le docteur Bouras cite l’exemple des prescriptions pour les patents atteints de la myopathie de Duchenne, revenant à 350000 DA sans être remboursés, tandis que les tests de la myopathie des ceintures (dystrophie des muscles) peuvent atteindre les 180 000 DA. Détaillant les limites de l’offre thérapeutique en direction de ces types de patients, le président de l’association «Shifa» cite, notamment, «l’absence de centres de référence et d’un laboratoire national de diagnostic génétique et moléculaire». Il rappellera, à ce propos, l’existence d’une seule unité destinée aux maladies rares au CHU Mustapha Pacha. Cette unité, annexée au Laboratoire central de biologie, assure des tests génétiques pour 25 pathologies orphelines, au moment où l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a dénombré pas moins de 8 000 d’entre elles.
Est considérée comme «maladie rare» toute affection dont la prévalence est inférieure à 0,05%, soit touchant cinq personnes sur une population de 10000 individus. Il regrettera aussi l’indisponibilité de thérapies innovantes et de centres de références spécialisés dédiés à ces pathologies, et de mettre l’accent sur le manque de formation continue destinée au personnel soignant qui doit être spécialement formé pour pouvoir assurer une prise en charge de qualité. Il a déploré également l’absence de certains médicaments non encore commercialisés dans le pays. Sur les deux millions de patients reconnus dans la catégorie des maladies rares en Algérie, une majorité souffre de maladies dites «sanguines», fait-il encore remarquer, citant «l’hémophilie, la drépanocytose et la Béta-thalassémie», tandis que plus de 50000 patients sont atteints de maladies neuromusculaires (myopathies), à l’instar de la «myopathie de Duchenne» affectant les garçons et des myopathies des ceintures. De même que les myopathies métaboliques, l’amyotrophie spinale (le plus sévère étant de type 1 et touchant les nourrissons) et les maladies lysosomes (maladie de Gaucher, maladie de Fabry, etc.*lexpressiondz.-  02 mars 2021

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La Journée internationale des maladies rares, le 28 février 2021, est l’occasion pour Imagine de revenir sur ces travaux et de mettre à l’honneur des recherches qui illustrent ces liens entre maladies génétiques rares et maladies fréquentes.

**3 millions de personnes atteintes de maladies génétiques en France. Il s’agit le plus souvent de maladies rares, et presque systématiquement orphelines, car sans traitement.

L’achondroplasie, forme la plus fréquente de nanisme, touche actuellement environ 8 000 personnes en France.

Radiographie d’un squelette d’une souris atteinte de nanisme. © Inserm/Guénet, François

**DU RARE AU FRÉQUENT : DE L’IMPORTANCE DE MENER DES RECHERCHES SUR LES MALADIES GÉNÉTIQUES

Comment l’étude des 7000 à 9000 maladies génétiques rares apporte-t-elle des connaissances essentielles au développement de pistes thérapeutiques pour des maladies bien plus fréquentes ? Trois millions de Français sont concernés par les maladies rares, soit une personne sur 20, certaines d’entre elles ne regroupant que quelques dizaines ou centaines de patients. Cependant, en étudiant les maladies génétiques rares et les gènes impliqués, ces connaissances bénéficient non seulement aux malades atteints, mais, la mise en évidence de la fonction de ces gènes peut permettre de décrypter des mécanismes généraux, souvent non encore décrits. Cela permet donc aussi parfois de porter un regard nouveau sur des maladies bien plus fréquentes. Si l’étude de toutes ces maladies rares reste un travail titanesque, il est essentiel de le conduire, non seulement pour ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques pour les patients concernés, mais également pour en imaginer d’autres, pour d’autres pathologies.

« Osciller entre le très courant et le très rare, voire le très exceptionnel, c’est le quotidien des travaux de recherche de l’Institut Imagine. Nos équipes s’investissent sur la drépanocytose, la maladie génétique la plus fréquente dans le monde, tout comme sur des pathologies qui ne concernent que quelques enfants, mais qui peuvent ouvrir des voies de compréhension dans  des maladies communes, lorsque les mécanismes sont liés. Ainsi, les découvertes réalisées sur des pathologies rares peuvent apporter des connaissances ou des pistes thérapeutiques sur des maladies communes. C’est tout l’agilité intellectuelle et opérationnelle d’un Institut hospitalo-universitaire (IHU) mêlant les expertises médicales, scientifiques, voire industrielles », souligne le Professeur Stanislas Lyonnet, directeur de l’Institut Imagine (Inserm/Université de Paris/AP-HP), situé au sein de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP.

Par exemple, très récemment, les travaux des équipes du chercheur Inserm Laurent Abel et de Jean-Laurent Casanova, co-directeurs du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses à Imagine, ont montré que la connaissance de déficits immunitaires exceptionnels, révélés par des infections bactériennes ou virales communes, pouvait permettre de comprendre les formes cliniques les plus sévères observées dans la Covid-19. Ils ont ainsi pu mettre en évidence les mécanismes génétiques ou immunologiques liés à des auto-anticorps responsables de 15 % des formes graves d’infection par le Sars-Cov-2.

 **De l’achondroplasie à l’arthrose et l’ostéoporose

L’achondroplasie, forme la plus fréquente de nanisme, touche actuellement environ 8 000 personnes en France. Elle est due à des anomalies de cartilage de croissance et de la formation osseuse. En 1994, Laurence Legeai-Mallet co-découvre le gène responsable de l’achondroplasie, le gène FGFR3. La production excessive de la protéine FGFR3 altère l’ossification, mécanisme qui transforme les tissus cartilagineux en os. La découverte du gène muté et les travaux qui ont été développés ont permis de mieux comprendre les mécanismes régulant l’homéostasie du cartilage et de la formation osseuse. Ces recherches ont permis de mettre en place plusieurs options thérapeutiques, aujourd’hui cinq essais cliniques sont en cours de développement pour l’achondroplasie. Ces atteintes du cartilage et de l’os dans cette pathologie sont à rapprocher dans certains aspects de deux pathologies adultes fréquentes : l’arthrose, dégradation du cartilage articulaire parfois invalidante et très douloureuse, et l’ostéoporose, qui provoque une grande fragilité des os.

« Il n’existe pas de traitement direct pour ces deux pathologies fréquentes. Or, nos recherches visant à identifier des signatures de gènes et des mécanismes cellulaires et moléculaires, et nos développements de modèles cellulaires et animaux pour l’achondroplasie pourraient apporter des solutions thérapeutiques pour l’arthrose et l’ostéoporose », conclut le Dr Laurence Legeai-Mallet (laboratoire des bases moléculaires et physiopathologiques des ostéochondrodysplasies à l’Institut Imagine).

 **Des déficits immunitaires génétiques aux lymphomes ou maladies auto-immunes

L’équipe de Sylvain Latour étudie les mécanismes de la réponse immunitaire impliqués dans le contrôle de l’infection par le virus Epstein Barr (EBV) qui est le principal virus chez l’homme responsable de plusieurs cancers dont le plus fréquent est le lymphome.

« Grâce à l’étude de deux maladies très rares, nous avons pu proposer des pistes thérapeutiques pour des maladies plus fréquentes, tels des lymphomes ou des maladies auto-immunes », explique le Dr Sylvain Latour, Directeur du laboratoire d’activation lymphocytaire et susceptibilité au virus d’Epstein-Barr.

Dans le premier cas, son équipe a récemment montré que la déficience en enzyme CTPS1 chez l’homme entraîne une forte susceptibilité aux infections virales, en particulier à l’infection par le virus de l’EBV, ce qui met en évidence le rôle crucial de la prolifération et de l’expansion des lymphocytes T activés lors des réponses immunitaires. Sur la base de cette découverte, la société Step-Pharma, spin-off d’Imagine, a été créée pour développer des inhibiteurs de CTPS1 qui pourraient représenter un nouveau traitement des maladies causées par une prolifération excessive et inappropriée des lymphocytes T comme le lymphome T, le rejet de la greffe ou les maladies auto-immunes. Dans le second cas, le gène CD70 a été identifié par l’équipe comme responsable d’une susceptibilité à l’infection au virus d’Epstein-Barr et de l’apparition de lymphomes B lorsqu’il est défectueux chez les enfants. Ce défaut se retrouve aussi dans certains lymphomes B de l’adulte. Les travaux de l’équipe ont montré que l’absence d’expression de la protéine CD70 à la surface des cellules de lymphomes a pour résultat une réponse immunitaire inefficace contre ces cellules. Ces travaux ont permis de proposer une nouvelle thérapie génique visant à ré-initier une réponse immunitaire anti-tumorale pour le traitement de certains lymphomes.

 **De l’importance de mener des recherches sur les maladies génétiques même très rares

L’accent est souvent mis sur le faible nombre de patients concernés par les recherches sur les maladies génétiques mais les exemples ne manquent pas pour montrer que ces connaissances profitent à tous. Les recherches sur des familles touchées par des cancers rares ont ainsi permis d’identifier des gènes de susceptibilité de cancers impliqués dans la réparation de l’ADN ou la division des cellules.

**La connaissance fine des éléments déclencheurs dans les cancers ont ouvert de nouvelles pistes thérapeutiques, comme les thérapies ciblées.

Autre exemple, une classe thérapeutique mise au point pour traiter la maladie rare de l’hypophosphatasie est utilisée pour lutter contre l’ostéoporose.

Ces exemples illustrent l’importance de mener des recherches sur les maladies génétiques, dans l’intérêt de tous. La journée internationale des maladies rares, le 28 février, est l’occasion de le rappeler.

 **Mieux connaître les maladies génétiques, deux jours de web-conférences à Imagine

A l’occasion de cette journée internationale, l’Institut Imagine organise, les 27 et 28 février 2021, des séries de web-conférences et invite le public à échanger sur différents thèmes tels que la drépanocytose, les épilepsies rares, les déficits immunitaires, les maladies intestinales inflammatoires, les maladies mitochondriales, les cardiopathies congénitales, les troubles du langage, les maladies génétiques de l’œil, la génétique expliquée aux enfants. Le programme détaillé est disponible à l’adresse suivante : https://www.institutimagine.org/fr/27-et-28-fevrier-2021-un-weekend-dedie-aux-maladies-rares-1017

 L’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP comporte 31 centres de référence des maladies rares affiliés à l’Institut Imagine (hématologie, Immunologie-infectiologie, neurodéveloppement, néphrologie, développement et cardiologie) sur les 386 que compte l’AP-HP. Ils sont les interlocuteurs des associations de patients, et jouent un rôle capital pour le développement des essais cliniques et la constitution des cohortes, sans lesquelles la recherche ne pourrait se conduire. Ces centres sont intégrés dans des « filières nationales de santé maladies rares, il en existe 23 dont 12 coordonnées par l’AP-HP.

 **À propos des maladies génétiques

3 millions, c’est le nombre de personnes atteintes de maladies génétiques en France. Il s’agit le plus souvent de maladies rares, et presque systématiquement orphelines, car sans traitement.

On admet que 80% des maladies dites rares sont d’origine génétique. Les maladies rares touchent moins d’une personne sur 2 000. Une anomalie génétique ou une malformation congénitale est à déplorer dans près de 3% des naissances et peut entraîner de nombreux handicaps par la suite.*https://presse.inserm.fr/ 23 FÉVR. 2021

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*À quatorze ans, elle voit ses muscles se transformer en os

Journalism Without Borders fait actuellement une collecte de fonds pour Ni Min, une adolescente chinoise atteinte de fibrodysplasie ossifiante progressive (FOP), une maladie qui provoque l’ossification des muscles et tendons. À terme, son corps deviendra rigide telle une statue. Les traitements pour freiner la maladie sont impayables pour l’enfant et sa famille. Il lui reste un seul espoir, un médicament à l’essai aux États-Unis.

Ni Min est l’une des plus jeunes patientes des 2.500 cas (ou 600, selon les recensements) dans le monde de FOP ou mysosite ossifiante progressive aussi vulgairement appelée « maladie de l’homme de pierre ». Si les patients atteints sont souvent très médiatisés vu le caractère spectaculaire (comprenez effrayant) du développement de cette pathologie, leur prise en charge est rare. La maladie est dite orpheline car notamment en raison de sa rareté, elle ne connaît aucun traitement efficace pour la contrer. Au mieux, les symptômes peuvent être apaisés ou freinés. 

La nuque, le dos, les membres puis la cage thoracique
D’origine génétique, la FOP s’attaque progressivement, souvent dès la petite enfance, aux muscles squelettiques et aux tendons du sujet. Ceux-ci s’ossifient: ils perdent toute souplesse et se transforment en os dits hétérotopiques incapables de bouger. Une personne souffrant de la FOP sera d’abord atteinte au niveau de la nuque et du cou, puis du dos et enfin des membres et de l’abdomen. Coeur, langue et diaphragme ne sont jamais touchés. Malheureusement à l’inverse des poumons qui eux finissent enfermés dans une sorte de second squelette lorsque les tissus entre les côtes se rigidifient. C’est alors la fin de vie du patient, devenu incapable de respirer, tout au plus vers quarante ans. L’évolution est différente selon les cas mais les poussées d’ossification sont terriblement douloureuses.

Un pronostic: la suffocation
Ni Min, elle n’en est « qu’au » stade dorsal. Les premiers symptômes sont apparus lors qu’elle avait huit ans et il lui aura fallu voir défiler une foule de médecins pour que le juste diagnostic soit enfin posé par un spécialiste de Shangai. Sa famille s’inquiétait de grosseurs se formant sous sa peau et de son physique émacié. À l’hôpital, Ni Min et ses parents ont appris l’impensable: l’enfant souffrait d’une maladie qui allait lentement la laisser à l’état de statue et elle mourrait probablement d’asphyxie une fois tous ses muscles réduits en un second squelette emprisonnnant et faisant pression sur ses organes respiratoires. 

Éviter les blessures et inflammations
L’exemple du cas le plus connu au monde, Harry Eastlack décédé de FOP à l’âge de 39 ans et ayant fait don de son corps calcifié à la science, a achevé de détruire les espoirs des parents de Ni Min. Le corps de Harry Eastlack, qui à la fin de sa vie ressemblait à une statue dont seule les lèvres pouvaient encore remuer, devait servir à découvrir un traitement mais rien de curatif n’a jamais été trouvé, les fonds pour la recherche manquant cruellement au vu du peu de personnes dans le monde que la recherche pourrait secourir. Une chose est sûre: toute amputation d’un membre touché aggrave la situation et toute blessure ou infection provoque des poussées d’ossification, en réaction aux inflammations.

Un espoir impayable venu des USA
Les grands-parents de l’adolescente, eux, ne s’avouent pourtant pas vaincus. Sa grand-mère a dépensé toutes ses économies, jusqu’au dernier yuan, pour rencontrer tous les plus grands généticiens du pays. Son mari a quant à lui déménagé loin de sa famille pour gagner plus d’argent afin que l’enfant bénéficie des seuls soins disponibles. Actuellement, Ni Min est sous médicaments et son médecin place désormais tous ses espoirs en un traitement expérimental actuellement à l’essai aux États-Unis. Si tout va bien, Ni Min pourrait l’essayer l’an prochain. Mais les soins médicaux minent le budget de cette modeste famille qui pourrait ne pas rassembler les fonds pour que l’adolescente soit prise en charge.

Journalismwithoutborders.com a donc décidé de lancer une collecte de fonds pour l’enfant. Ni Min, quant à elle, veut croire en ses chances de survie. Heureuse d’apprendre que cette maladie génétique a épargné son frère, elle s’acharne à continuer l’école et souhaite devenir médecin si le traitement évoqué lui sauve la vie.

*26/09/2014 – 15h04  Source: Journalism Without Borders

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